アルツハイマー病と遺伝子APOE4――脳を傷つける意外な仕組みが見えてきた

脳の血管とコレステロールに注目した2026年の新しい研究

アルツハイマー病は、脳にアミロイドβやタウという異常なタンパク質が蓄積し、神経細胞の働きが次第に損なわれる病気として知られています。

ところが近年、神経細胞そのものだけでなく、それを支える血管や周囲の細胞にも、病気の成り立ちを考えるうえで重要な変化が起きていることがわかってきました。

2026年、医学誌『Cell』と『Cell Stem Cell』に、アルツハイマー病の遺伝的リスク因子である「APOE4（アポイー・フォー）」について、興味深い2つの研究が発表されました。

一つは、APOE4が脳の細い血管を傷つける仕組み。もう一つは、脳内のコレステロールの流れを乱し、神経細胞に悪影響を及ぼす仕組みです。

今回は、この2つの研究をもとに、アルツハイマー病の新しい理解について考えてみます。

1．APOE4とは何でしょうか

私たちの体には、アポリポタンパクE（ApoE）というタンパク質があります。コレステロールなどの脂質を運ぶ役割を持ち、脳の健康を保つうえでも大切な働きをしています。

脳の中では、主にアストロサイトという細胞がApoEを作り、神経細胞などへの脂質の供給に関わっています。

このタンパク質を作るAPOE遺伝子には、主に3つの型があります。

• APOE2：アルツハイマー病の発症リスクが比較的低い型

• APOE3：最も一般的な型

• APOE4：アルツハイマー病の発症リスクが高い型

私たちは両親からそれぞれ1つずつAPOE遺伝子を受け継ぎます。そのため、APOE4を1つ持つ人も、2つ持つ人もいます。一般に、2つ持つ人の方が発症リスクは高くなります。

ただし、ここで大切なのは、APOE4を持っていても、必ずアルツハイマー病になるわけではないということです。反対に、APOE4を持っていなくても発症することがあります。

遺伝子は病気のなりやすさに影響しますが、将来を決定するものではありません。

　

2．脳の血管を守る細胞が、傷あとを作る細胞に変わる？

脳には、無数の細い血管が張り巡らされています。

その血管を外側から支えているのが、「ペリサイト」という細胞です。

ペリサイトは、いわば血管の補強係です。血流の調節に関わるほか、血液中の物質が無制限に脳へ入り込まないようにする「血液脳関門」の働きを支えています。

ところが今回の研究では、APOE4に関連して、血管を守るペリサイトが減少し、筋線維芽細胞に似た性質を持つ細胞が増えることが示されました。

筋線維芽細胞は、本来、傷ついた組織を修復するときに働く細胞です。しかし、この働きが過剰になると、組織に硬い傷あとが残る「線維化」が起こります。

脳の血管の周囲でも、フィブロネクチンなどの物質が増えることで、血管を取り巻く環境が変化すると考えられています。

例えるなら、血管をしなやかに支えていた補強係が、硬い傷あとを作る職人のような性質を持ち始めるということです。

さらに、このような変化が血管周囲へのアミロイドβの蓄積に関係する可能性も示されました。

研究者たちは、ヒトの脳組織の解析に加え、ヒトiPS細胞から作製した脳組織モデルやマウスを使い、その仕組みを調べています。

ただし、ヒトの脳内でペリサイトがどのような経過をたどって筋線維芽細胞様の状態になるのかについては、なお検討が必要です。

　

3．脳のコレステロールが「渋滞」する

もう一つの研究は、「アストロサイト」という細胞に注目したものです。

アストロサイトは、神経細胞に必要な栄養や脂質を供給し、脳内の環境を整える大切な細胞です。

コレステロールというと、動脈硬化の原因になる悪いものという印象があるかもしれません。

しかし、コレステロールは細胞膜を作る材料であり、脳では神経細胞の構造や働きを維持するために欠かせません。

ここで知っておきたいのは、脳のコレステロールと、健康診断で測る血液中のコレステロールは、別々に管理されているということです。

脳のコレステロールの大部分は脳内で作られ、血液脳関門によって血液中のコレステロールとは区別されています。

今回の研究が問題にしているのは、脳の細胞の内部で起こるコレステロール代謝の異常です。

研究では、APOE4を持つアストロサイトの中にコレステロールが蓄積し、細胞内の不要な物質を分解する「リソソーム」の働きが低下することが示されました。

これは、荷物が倉庫にたまりすぎて、ゴミ処理まで滞ってしまうような状態です。

その結果、αシヌクレインというタンパク質の処理に異常が生じ、神経細胞に病的なタンパク質が蓄積しやすくなることが、実験モデルで示されました。

αシヌクレインは、パーキンソン病やレビー小体型認知症との関係が深いタンパク質ですが、アルツハイマー病の脳でも異常な蓄積が認められることがあります。

この研究では、ヒトiPS細胞から作った「miBrain」という立体的な脳組織モデルが使われています。

つまり、神経細胞が傷つく原因は、神経細胞自身の異常だけではないということです。

神経細胞を支えるアストロサイトの働きも、脳の健康を左右する可能性があります。

　

4．傷ついた脳の血管は回復できるのでしょうか

最初の血管の研究では、さらに興味深い実験が行われています。

ペリサイトの性質が変化し、血管周囲の線維化が進む過程に、「TGF-β」という物質の働きが関係していることが示されました。

TGF-βは、細胞の増殖や分化、組織の修復などに関わる重要なシグナルです。

しかし、働く場所や状況によっては、過剰な線維化に関係することがあります。

研究者たちがTGF-βの働きを抑えたところ、ヒトiPS細胞由来の脳組織モデルやマウスを用いた実験では、ペリサイトに関連する血管の異常や線維化、アミロイド蓄積に改善が認められました。

これは、APOE4に関連する脳血管の変化が、少なくとも実験段階では改善可能であることを示す興味深い結果です。

ただし、この方法で人間のアルツハイマー病を治療できると証明されたわけではありません。

TGF-βには体内でさまざまな重要な働きがあるため、その作用を抑える治療については、安全性も含めた慎重な検討が必要です。

今回の成果は、新しい治療法の可能性を示す基礎研究として受け止めるべきものです。

5．現在のアルツハイマー病治療との関係

APOE4と脳血管の関係は、現在のアルツハイマー病治療を考えるうえでも重要です。

日本では、脳に蓄積したアミロイドβを減らす抗体薬として、レカネマブ（レケンビ®）やドナネマブ（ケサンラ®）が使用されています。

これらの薬では、治療に伴って脳のむくみや小さな出血などが起こることがあり、これをARIA（アミロイド関連画像異常）と呼びます。

ARIAは、APOE4を持つ方、特に2つ持つ方で起こりやすいことが知られています。

今回の研究は、APOE4を持つ人の脳血管が、なぜ傷つきやすくなるのかを理解する手がかりになるかもしれません。

ただし、今回示された血管の線維化が、抗体薬によるARIAを直接引き起こすことまで証明されたわけではありません。

現在の抗体薬治療では、治療対象の適切な選択と、MRIによる安全性の確認が重要です。

6．アルツハイマー病は、脳全体の環境の病気でもある

今回の2つの研究を並べてみると、共通する特徴が見えてきます。

一つは、血管を守るペリサイトが、本来の働きを失い、線維化に関係する状態へ変化すること。

もう一つは、神経細胞を支えるアストロサイトが、コレステロールを適切に処理できなくなり、異常なタンパク質の蓄積に関係することです。

どちらも、本来は脳を守るはずの細胞が、その役割を十分に果たせなくなるという点で共通しています。

ただし、この2つの現象が同じ原因から生じるのか、また、どの程度アルツハイマー病の発症や進行に関与するのかについては、まだわかっていません。

それでも、アルツハイマー病を神経細胞だけの病気として考えるのではなく、血管や周囲の細胞を含めた脳全体の環境から理解することの大切さを教えてくれます。

7．私たちにできること

APOE4のような遺伝的な素因は、自分で変えることができません。

しかし、認知症の発症には遺伝子以外にも、さまざまな要因が関係しています。

高血圧、糖尿病、脂質異常症、喫煙、運動不足、難聴などは、認知症の危険因子として知られています。

血圧や血糖を適切に管理し、日常的に体を動かし、聞こえにくさがあれば早めに対処することは、脳の健康を守るうえで大切です。

人との交流を保ち、十分な睡眠を取ることも、健康的な生活を送るために重要です。

また、APOE4の遺伝子検査は、症状のない方すべてに一律におすすめする検査ではありません。

検査を受けるかどうかについては、結果をどのように受け止め、今後の健康管理にどう生かすかも含めて、医師と相談することが大切です。

今回の研究を読んで、改めて感じるのは、脳の健康を守ることは、脳を支える血管や細胞の健康を守ることでもあるということです。

遺伝子を知ることは病気への理解を深めます。しかし、遺伝子だけを見て将来を悲観する必要はありません。

これからの認知症医療は、異常なタンパク質を取り除く治療に加えて、脳の血管や細胞が本来持っている働きを守り、回復させる方向へも進んでいくのかもしれません。

参考文献

1. Schuldt BR, et al. A pericyte-to-myofibroblast transition links APOE4 to cerebrovascular degeneration. Cell. 2026.
   DOI: 10.1016/j.cell.2026.08.058

2. Mesentier-Louro LA, et al. Cholesterol dysregulation in APOE4 astrocytes promotes α-synuclein pathology in miBrains. Cell Stem Cell. 2026.
   DOI: 10.1016/j.stem.2026.08.001

※本記事は2026年に報告された基礎研究を一般向けに紹介したものです。研究段階の知見を含み、特定の治療効果を保証するものではありません。